随着人口老龄化进程的加速，老龄化疾病预计在未来也将占用大量的医疗资源。在众多老龄化疾病中，阿尔茨海默病及其带来的痴呆症状是全球关注的焦点。一方面，这种疾病会让患者逐渐丢失记忆，生活无法自理，也给家人带来极大的痛苦和负担；另一方面，这种疾病长期面临无药可治的窘境，直到近些年才有所改善。
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最近，一篇名为《带状疱疹疫苗接种可预防部分痴呆病例的因果关系证据》（Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases）的在线发表的预印本论文引起了互联网上的广泛讨论。
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这篇论文发现，一些接种常见带状疱疹疫苗的英国人，痴呆症状居然有所减少。需要指出的是，预印本尚未经过同行评议，所以论文的研究方法是否靠谱，结论是否准确还无定论。但这不妨碍我们一探究竟，了解这是怎么一回事。
01
一种奇怪的蛋白
1906 年 11 月 3 日，德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在一场学术会议上介绍了一个奇怪的病例。自 50 岁起，这名病例患者就出现了一系列精神症状，包括妄想、嗜睡、富有攻击性。除此之外，她的记忆也在不断丢失。
5 年后，该患者因病去世，为阿尔茨海默医生留下了一颗被疾病摧残后的大脑。解剖过后，阿尔茨海默医生发现死者的大脑中充满了异样的 β-淀粉样蛋白沉积斑块和神经纤维缠结，一定程度上解释了患者的症状。
示意图：β-淀粉样蛋白沉积斑块和神经纤维缠结。图库版权图片，转载使用可能引发版权纠纷
报告在当时没有激起太大的波澜，只留下了一个“阿尔茨海默病”的名称，以纪念这位发现者。1915 年，阿尔茨海默本人去世。他不会想到，如今他的姓氏竟与一种严重的疾病划上了等号。
长久以来，科学家们将这些 β-淀粉样蛋白当作疾病的原因，认为是它们杀死了脑细胞，引起了一系列症状。因此他们也在不断开发清除这种蛋白的药物，以治疗阿尔茨海默病。
不幸的是，过去几十年里，耗费大量资源开发出的新药进展一直不顺。虽然这些药物能有效清除大脑中 β-淀粉样蛋白，却对改善患者的认知能力没有帮助，因此临床研究几乎以 100% 失败收场。
这些结果不禁让科学家们重新审视阿尔茨海默病的病因——是不是从一开始，我们就搞错了目标？如果这些 β-淀粉样蛋白不是阿尔茨海默病的原因，而只是发病后的一种症状呢？如果是这样，那就能解释为何针对 β-淀粉样蛋白的药物持续遭遇滑铁卢。
02
微生物感染假说
在“β-淀粉样蛋白假说”在临床研究中连续折戟后，一些科学家指出了这项理论中的漏洞，比如很多脑中出现 β-淀粉样蛋白沉积的人，最终并没有患上阿尔茨海默病。两者的因果关系也显得不再那么清晰。相反，“微生物感染假说”应运而生，想要填补逻辑链条上的空白。
这种假说认为 β-淀粉样蛋白是大脑微生物感染的后果——在感染微生物后，大脑会故意生产这些蛋白来消除感染。正常情况下，这些蛋白会随着时间的流逝而消失。但随着年龄的增长，或是因为一些基因突变，大脑清除 β-淀粉样蛋白的能力会下降，导致蛋白发生沉积，这才引发大脑病变。
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2019 年，一篇论文在阿尔茨海默病患者的大脑里发现了许多导致牙周炎的细菌。研究人员们还发现被这种细菌感染的小鼠，大脑中的病变也会增多。这个发现看似支持“微生物感染假说”，但针对这个理论设计的药物，在多年的开发后，同样以失败告终，未能证实这个假说的可靠性。
《自然》杂志在 2020 年也发表了一篇长文，对“微生物感染假说”的来龙去脉做了进一步的讨论，结论指出“微生物感染假说”或许能成为“β-淀粉样蛋白假说”的一个补充，而非替代。而要真正理解阿尔茨海默病的病因，还需要进一步理解 β-淀粉样蛋白为何产生，以及它在大脑中的功能。
其实在最近几年，一直有研究将微生物感染与阿尔茨海默病联系到了一起，却始终缺乏来自权威的证实。为此，一些科学家甚至悬赏 100 万美元，奖励任何能证明“病菌导致阿尔茨海默病”的人。
03
这篇论文发现了什么？
在阿尔茨海默病的“微生物感染假说”中，疱疹病毒是重要嫌疑人之一。为了搞清这种病毒在痴呆症中的作用，这篇论文的作者们设计了一个巧妙的实验：在威尔士，人们自 2013 年 9 月 1 日起，可以接种一种叫做“康柏苗”（Zostavax）的带状疱疹疫苗。这种疫苗的接种对年龄有着严格的要求，只有不满 80 岁（1933 年 9 月 2 日及之后出生）的人可以接种。即便只差 1 天，就算是 1933 年 9 月 1 日出生，都不能接种这款疫苗。
康柏苗疫苗，图片来源：Wikimedia Commons
这种人为设置的“一刀切”标准为研究提供了便利。从生理上说，在 1933 年 9 月 2 日前一周出生的人，和后一周出生的人应当没有任何其他区别。研究人员们随后也确认这两组人群在医疗保险、其他疫苗接种情况等方面基本一致。因此是否接种过带状疱疹疫苗，就成为了他们之间最大的不同。
然后，他们就对带状疱疹疫苗的效果进行了分析。首先分析的指标是带状疱疹的新发病例数。如同预料中的那样，接种疫苗的人群中，带状疱疹的发病数量明显减少，侧面支持了疫苗的有效性。随后，他们开始分析起带状疱疹疫苗对痴呆症的影响，之前从未有人做过类似的研究，而结果令他们震惊——在为期 7 年的随访期内，接种疫苗组的痴呆症诊断率和对照组（未接种疫苗）相比，竟能相对减少近 20%。
根据这个结果，研究人员们在论文中指出，带状疱疹病毒在痴呆症的病因学中扮演了重要的角色。
04
这项研究的意义
过去几年，多款针对阿尔茨海默病的新药获美国食品药品监督管理局批准上市。其中阿杜卡努单抗（Aducanumab，商品名 Aduhelm）的疗效受人诟病，上市后甚至遭到了医生们的抵制；而仑卡奈单抗（Lecanemab，商品名 Leqembi）的效果则得到了专家委员会的肯定，认为它能明显减缓认知能力的衰退。这两种药物的作用机理都是清除β-淀粉样蛋白沉积，背后对疾病的解释还是传统的“β-淀粉样蛋白”理论。后者清晰的疗效，也表明“β-淀粉样蛋白假说”并未完全被抛弃。
而本研究的发现，则是在近年来的发现之下，再为“微生物感染假说”提供了一个支持性的证据，可以激励科学家们在这个方向上做进一步的探索。如果能得到更多证据的支持，或许未来就会有更多的制药公司会进行投入，开发新的药物，加速攻克阿尔茨海默病。
当然，这篇论文也有其他的一些局限：
首先，它没有解释带状疱疹疫苗为何能减少痴呆症的发作。尽管这种疫苗看似能减少带状疱疹病毒感染，从而发挥功效，但这毕竟还只是一个猜测，没有得到确认。
其次，研究人员们也承认，由于时间限制，他们最多只随访了 8 年，无法评估疫苗的长期效果。
再次，本研究的随访期间恰逢新冠疫情，不排除有相当部分的患者因为疫情没有得到及时的诊断，影响到了结果
最后，他们的研究也仅限于康柏苗一种疫苗，结果无法外推到所有的类似疫苗。
05
总结
总体来看，这项研究为热门阿尔茨海默病的“微生物感染假说”提供了又一个证据，为未来的预防和治疗提供了方向上的借鉴。但我们也要提醒各位读者朋友，本研究的结果尚未得到确认，不要简单地认为接种带状疱疹疫苗就可以预防阿尔茨海默病。关于阿尔茨海默病与微生物感染之间的联系，未来我们也期待看到更多更有说服力的研究。
参考文献：
[1] Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases
[2] The discovery of Alzheimer"s disease
[3] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?
作者：叶拾 科普创作者
审核：刘皈阳 解放军总医院第四医学中心主任药师
责任编辑：崔瀛昊 丁崝
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